Problèmes de conception dans un essai prospectif randomisé en double aveugle de prophylaxie par le fluconazole versus le voriconazole après transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques

Contexte Les infections à Aspergillus représentent les plus grands défis infectieux pour les cliniciens qui prennent en charge des receveurs de greffe de cellules hématopoïétiques. Environ% des patients sont infectés, avec un taux de létalité de ~%. Aucune stratégie prophylactique efficace n’a été développée à ce jour. L’azole, dont l’efficacité a été démontrée contre l’aspergillus, est actuellement testé comme agent prophylactique potentiel contre les aspergillus et autres infections fongiques invasives. Questions logistiques – choix du patient, choix du comparateur, insuffichage des médicaments à l’étude, durée de l’administration du médicament. traiter l’amphotéricine B empirique pour d’éventuelles infections fongiques invasives – et les préoccupations analytiques, y compris le choix et la définition du critère principal et l’effet confusionnel potentiel de la censure informative à la suite d’événements non infectieux, ont été prises en compte dans la conception de l’essai clinique. maintenant en cours, avec un la période d’inscription projetée-annéesConclusions Chaque décision de conception a façonné l’essai de manière à permettre de répondre à certaines questions tout en ne permettant pas d’adresser les autres. Une fois terminé, les résultats de l’essai doivent être interprétés à la lumière de ces détails de conception.

Infections fongiques invasives Les IFI sont fréquentes parmi les receveurs de greffe de cellules hématopoïétiques et surviennent à la fois pendant les semaines précédant la prise de greffe de Candida et pendant plusieurs mois après la greffe principalement Aspergillus La pratique actuelle de la prophylaxie par le fluconazole Le contrôle et la prévention, la Société américaine des maladies infectieuses et la Société américaine de transplantation du sang et de la moelle , portent sur Candida, mais aucune prophylaxie contre les infections à Aspergillus n’a été prouvée. Les infections à Aspergillus sont de plus en plus fréquentes Le voriconazole, un azole à spectre étendu, disponible dans les deux formulations orales et intraveineuses, est un traitement efficace pour l’aspergillose, mais même avec le voriconazole, les résultats du traitement chez les patients subissant hémato allogénique Ces considérations indiquent que les stratégies antifongiques actuelles chez les patients subissant une HCT allogénique sont au mieux sous-optimales. Elles justifient amplement l’importance d’un essai prophylactique sur un agent activité antimold

Synopsis du procès

Un essai prospectif, multicentrique, randomisé et en double aveugle visant à comparer l’efficacité de la prophylaxie par le voriconazole à la prophylaxie par le fluconazole pour améliorer la survie sans infection fongique invasive probable ou prouvée «survie sans champignons» chez les receveurs allogéniques HCT a été conçu par une équipe de le nouveau réseau d’essais cliniques sur la transplantation de sang et de moelle, un consortium parrainé par l’Institut national du cœur, des poumons et du sang et l’Institut national du cancer. L’équipe du protocole est composée de John Wingard et Tom Walsh, Shelly Carter et Dennis Confer, Iris Gersten, Joanne Kurtsberg, Brent Logan, Kieren Marr et Trudy Small L’hypothèse à tester est que la prophylaxie au voriconazole, un azole actif dans la moisissure, est un traitement efficace de l’aspergillose , sera associée à moins d’IFIs et réduira la morbidité et la mortalité dues aux IFI. Ceci entraînera une amélioration de la survie sans champignons. Les patients qui sont éligibles doivent être âgé de ⩾ ans, recevoir à la fois un régime de conditionnement myéloablatif et une greffe de cellules souches à partir du sang, de la moelle osseuse ou, chez les enfants; ans, le sang de cordon provenant d’un donneur et d’un receveur d’antigène doit être identique à HLA-A, HLA-B et HLA-DR, et subir une transplantation en raison d’une leucémie aiguë ou chronique en rémission ou d’un syndrome myélodysplasique faible. Catégorie de pronostic intermédiaire ou intermédiaire Le médicament à l’étude sera administré de jour en jour à tous les sujets et à ceux qui prennent des stéroïdes à la dose d’au moins mg / kg / jour ou à ceux qui ont reçu une greffe Le nombre de cellules CD reste en dessous des cellules / μL, le médicament à l’étude sera poursuivi jusqu’au jour Les doses des médicaments à l’étude seront fluconazole à mg une fois par jour et voriconazole à mg deux fois par jour pour les adultes Des doses plus faibles seront administrées aux enfants Les critères de consensus de l’Organisation européenne pour la recherche sur le traitement du cancer (EORTC) et du groupe d’étude sur les mycoses (MSG) de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses seront évalués deux fois par semaine. référence au jour pour tous les sujets; après le jour, pour ceux qui ont souffert d’une maladie aiguë du greffon contre l’hôte, le dépistage bihebdomadaire se poursuivra jusqu’au jour, tandis que d’autres seront testés une fois par semaine jusqu’au jour. Les résultats seront utilisés avec les critères cliniques et hospitaliers. diagnostic d’infection probable d’Aspergillus Le critère d’évaluation primaire sera la survie sans champignons au jour suivant. Un comité d’examen des données en aveugle passera en revue les données du point final sans connaître la toxicité et statuera indépendamment sur les points finaux. pour détecter une différence de% en survie sans champignon avec un α et un β du protocole dans son intégralité peut être consulté sur le site Web du Réseau d’essais cliniques de transplantation de sang et de moelle osseuse http: // bmtctnnet

Les problèmes de conception

l’infection pergillus comme une cible majeure, ce ne serait pas une durée adéquate, car la plupart des infections à Aspergillus surviennent après la greffe Les études susmentionnées d’itraconazole chez les patients subissant HCT ont effectué la prophylaxie pendant des jours après HCT, en reconnaissant que les infections à Aspergillus maintenant surviennent généralement – des mois après la greffe de moelle osseuse et même plus tard chez certains patients En conséquence, il a été décidé que le médicament à l’étude se poursuivrait systématiquement pour tous les patients jusqu’au jour. IFI Pour les patients avec une maladie du greffon contre l’hôte aiguë recevant encore au moins mg / kg / jour d’équivalent prednisone ou pour les receveurs de greffes de donneurs appauvris en lymphocytes T chez lesquels le nombre de cellules CD était encore & lt; cellules / μL, le médicament à l’étude se poursuivrait jusqu’au jour, la fin de la période d’étude Il a été reconnu que certains cas de maladie chronique du greffon contre l’hôte pourraient survenir après la journée, nécessitant une immunosuppression supplémentaire pouvant exposer certains patients à un risque tardif. aspergillose; les obstacles pratiques du redémarrage des médicaments d’étude au-delà du jour, lorsque la plupart des patients ne sont plus vus à intervalles réguliers sur les sites d’étude, nous ont fait croire que les difficultés d’observance du protocole seraient insurmontables. Échec de la prophylaxie On pourrait soutenir que le test le plus rigoureux d’une stratégie de prophylaxie serait de ne permettre aucun essai empirique de l’amphotéricine B du tout. L’équipe du protocole était d’accord avec cette proposition Cela n’a cependant pas été jugé pratique; En raison des lacunes dans le spectre d’activité des deux agents et du fait que les retards de traitement sont associés à de mauvais résultats, des considérations de sécurité ont conduit l’équipe à décider que l’amphotéricine B empirique devait être autorisée, mais les indications d’initiation et de durée Étant donné cette décision, nous ne pourrions échapper au dilemme de l’analyse de ces essais de l’amphotéricine B. Des arguments convaincants peuvent être avancés pour et contre l’inclusion des essais de l’amphotéricine B dans la définition de l’échec. Par contre, les causes de la fièvre, des infiltrats pulmonaires et des autres signes et symptômes cliniques qui poussent un clinicien à prescrire un traitement antifongique empirique pour une infection fongique «possible» sont les suivants: collecteur; En fait, les syndromes inexpliqués et ceux avec des causes non fongiques sont plus fréquents que les syndromes trouvés à cause de champignons Par exemple, dans une étude de la prophylaxie par le fluconazole chez les patients subissant HCT , une étiologie fongique pourrait être établie dans seulement% de tous les essais empiriques de l’amphotéricine B Ainsi, le fait de considérer ces cas d ‘IFI «possibles» comme des échecs serait une surestimation des événements et pourrait être trompeur ou, pire, pourrait masquer un avantage. À la fin, l’équipe du protocole était persuadée que les événements fongiques devaient répondre aux critères EORTC et MSG pour les IFI probables ou prouvées, et que les infections «possibles» ou les essais empiriques de l’amphotéricine B ne seraient pas avec les essais de prophylaxie prolongée par l’itraconazole par Winston et al et Marr et al , décrits ci-dessus, il aurait été bien d’élargir la taille de l’échantillon pour avoir r examiner l’efficacité dans des sous-ensembles avec et sans thérapie empirique pour s’assurer que les essais empiriques n’ont pas contaminé les taux des paramètres primaires; Cependant, le coût s’est avéré prohibitif. Néanmoins, les taux de traitement empirique seront examinés dans des analyses secondaires en ce qui concerne les effets sur les IFI et la survie sans champignon. Quel devrait être le critère principal? Clairement, la question la plus importante est de savoir si Ainsi, l’approche directe consisterait à utiliser le taux d’IFI comme critère d’évaluation principal. Cependant, on a reconnu la possibilité d’une interaction entre l’un des médicaments de l’étude et un traitement immunosuppresseur. médicaments ou un autre aspect du processus de transplantation pourrait conduire à une différence de toxicité ou de mortalité, ce qui pourrait entraîner une censure informative. Un tel événement pourrait conduire à une interprétation erronée. Par conséquent, on pensait que la méthode la plus rigoureuse les médicaments de l’étude devait utiliser la liberté de survie sans champignons à la fois de l’infection fongique et de la mort comme point final primaire La validité de ce point de terminaison repose sur le processus de randomisation pour assurer l’égalité de la mort des causes non liées à l’étude des médicaments dans les groupes Cela dépend de la considération initiale vitale de l’essai: Qui devrait être admissible à l’essai Avec une hétérogénéité réduite, on espère qu’une déséquilibre entre les groupes sera peu probable

Conclusions

Cet essai a posé un certain nombre de problèmes pratiques et analytiques. L’équipe d’enquête a été confrontée à des préoccupations concernant la sélection des patients, le choix du comparateur, l’aveuglement des médicaments, la durée de l’étude et l’utilisation de l’amphotéricine B empirique. point, censure informative Chaque décision de conception a façonné l’essai d’une manière qui a permis de répondre à certaines questions et d’autres non Attention aux détails de la conception est nécessaire pour interpréter les résultats de manière appropriée et pour traduire les résultats en pratique

Remerciements

Soutien financier Grant UHL du National Institutes of Health, et des subventions de Pfizer, Merck et ScheringPotential conflits d’intérêts JRW a reçu des honoraires de conférence et a été un consultant pour Pfizer, Merck et Enzon

annexe

Le réseau des essais cliniques de transplantation de sang et de moelle osseuse

Le réseau des essais cliniques de transplantation de sang et de moelle est financé par l’Institut national du cœur, des poumons et du sang et par le National Cancer Institute. Les membres du protocole sont John Wingard et Thomas Walsh, et Pat Brennecki, Shelly Carter et Dennis Conver. Gersten, Joanne Kurtsberg, Brent Logan, Kieren Marr et Trudy Small, membres Les centres participants sont ci-dessousCore participants à l’étude: Consortium de Case Western Reserve University Hillard Lazarus; Oregon Health and Science University; Hôpital pour enfants St Louis; Hôpitaux universitaires de Cleveland; Université de Washington; Centre médical national City of Hope Stephen Forman; Dana-Farber / Partenaires Cancer Center Joseph Antin; Joanne Kurtsberg, Centre médical de l’Université Duke; Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson Frederick Appelbaum; Johns Hopkins University Richard Jones; Centre commémoratif du cancer Sloan-Kettering Richard O’Reilly; Consortium pour la transplantation de sang et de moelle osseuse Alan Gamis; Hôpital pour enfants Cardinal Glennon, Université St Louis; Children’s Mercy Hospital, Université du Missouri; Children’s Memorial Hospital, Chicago; Centre médical national des enfants, Washington, DC; Service pédiatrique du Centre médical de l’Université Hackensack, Centre médical primaire pour enfants, Université de l’Utah; Texas Transplant Institute; Centre médical de l’Université de Rochester; Centre médical de l’Université Vanderbilt; Stanford Hospital et Cliniques Robert Negrin; Université de Californie, École de médecine San Diego / Scripps Edward Ball; Collège de médecine de l’Université de Floride John Wingard; Centre médical de l’Université du Michigan James Ferrara; Université du Minnesota Daniel Weisdorf; Centre médical de l’Université du Nebraska Julie Vose; Hôpital de l’Université de Pennsylvanie Edward Stadtmauer; et Université du Texas, Centre de recherche sur le cancer M D Anderson Sergio Giralt Participants à l’étude non-core: Indiana University Medical Center; Les centres anticancéreux de Kansas City, la greffe centrale de moelle osseuse; Centre médical universitaire Hackensack, services médicaux pour adultes; Utah Greffe de moelle osseuse, Université de l’Utah; Centre médical Mount Sinai; Université de l’Alabama à Birmingham; et centre médical baptiste de Wake Forest University