Spectre de Bacille Calmette-Guérin BCG Infection après Intravésical BCG Immunothérapie

L’instillation intravésicale de bacille Calmette-Guérin BCG traite efficacement le carcinome à cellules transitionnelles de la vessie L’infection par le BCG complique parfois ce traitement Chez certains patients, l’infection apparaît précocement quelques mois après l’instillation et se caractérise par des symptômes généralisés de pneumonie et d’hépatite. & gt; année après le premier traitement BCG et implique généralement une infection focale du tractus génito-urinaire le site où les bactéries ont été introduites et / ou d’autres sites qui sont typiques pour la réactivation de la maladie mycobactérienne, comme la colonne vertébrale ou les tissus rétropéritonéaux. la majorité des cas, qu’ils soient précoces ou tardifs La plupart des patients répondent au traitement par des médicaments antituberculeux; dans la maladie de présentation précoce, lorsque les caractéristiques d’hypersensibilité prédominent, des glucocorticostéroïdes sont parfois ajoutés. L’infection tardive localisée nécessite souvent une résection chirurgicale

Depuis que Morales et al ont décrit la perfusion intravésicale du bacille Calmette-Guérin BCG pour traiter le cancer de la vessie superficielle, l’immunothérapie avec le BCG est devenue une alternative efficace à la chimiothérapie dans la prise en charge de cette maladie. des patients atteints de carcinome papillaire et chez ⩾% des patients atteints de carcinome in situ BCG, une souche vivante et atténuée de Mycobacterium bovis , interagit avec le système immunitaire pour produire une immunité systémique au BCG L’activité antitumorale apparaît toutefois être un phénomène local , dans lequel le mécanisme d’action du BCG dans le cancer de la vessie est probablement une immunité cellulaire spécifique anti-BCG En plus des lymphocytes T auxiliaires, des cellules T cytotoxiques, des cellules tueuses naturelles activées par les lymphokines. cellules tueuses, et les cellules tueuses activées par BCG semblent être importantes dans le processus d’élimination des cellules malignes [,,] Le traitement intravésical par BCG semble être relativement sûr Dans une série de patients traités, <% ont eu des effets indésirables majeurs, incluant prostatite granulomateuse, pneumonite, hépatite, septicémie et réactions d'hypersensibilité [, -] Des infections cliniquement importantes ont été rapportées relativement rarement Nous décrivons une série de patients chez qui une perfusion intravésicale de BCG a été suivi d'une infection disséminée ou localisée

Méthodes

Récupération des cas Quatre patients ont été traités par l’un des auteurs, à l’hôpital Henry Ford de Detroit; OYG ou IR et à Memorial Hermann Southwest Hospital Houston; EJS Des patients supplémentaires au MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas et à l’hôpital méthodiste ont été identifiés grâce à l’Initiative Tuberculose de Houston au Baylor College of Medicine, une étude prospective en cours qui identifie les isolats de Mycobacterium des laboratoires de microbiologie clinique du comté de Harris. Les dossiers médicaux de l’hôpital Henry Ford et du MD Anderson Cancer Center ne fournissaient aucun autre cas de dissémination du BCG. Les dossiers médicaux de tous les patients étaient examinés par l’investigateur principal. Les patients OYGAll subissaient une instillation intravésicale de BCG pour le traitement de biopsies avérées. cancer de la vessie Dans nos cas, la source du BCG a été identifiée comme la souche Tice BCG [Organon]; chaque flacon contient × – × cfuIntensité microbiologique Techniques standards pour les cultures Les milieux Middlebrook et Löwenstein-Jensen et la coloration bacille acido-résistant colorant ont été utilisés dans chaque laboratoire hospitalier Spéciation du complexe Mycobacterium tuberculosis pour les isolats par des méthodes biochimiques au MD Anderson Cancer Centre Différenciation entre M tuberculosis, M bovis, et BCG a été faite pour des isolats supplémentaires au laboratoire de recherche sur la tuberculose Baylor College of Medicine au moyen d’analyse de polymorphisme de longueur de fragment de restriction normalisée de l’élément répétitif IS et par spoligotypage. de la littérature anglaise utilisant MEDLINE, couvrant des années – des cas identifiés d’infection généralisée par le BCG ou d’hypersensibilité associée à une instillation vésicale aux Etats-Unis et au Canada Les mots clés utilisés dans la recherche étaient «infection BCG», «complication BCG» et «vessie ca En plus de la recherche dans MEDLINE, les publications référencées dans les notes de bas de page d’autres rapports de cas ont été obtenues et examinées.

Résultats

Résumé des données de nos cas

Caractéristiques sociodémographiques L’âge moyen de nos patients ± SD était de ± ans, ans; Ils étaient généralement en bonne santé, bien qu’ils aient des problèmes médicaux liés à leur âge, y compris les patients hypertendus, coronariens et diabétiques. Un patient était hémodialysé pour insuffisance rénale terminale due au diabète et à l’hypertension. Les patients recevaient – des instillations intravésicales de la souche Tice du BCG moyenne ± SD, ± des traitements, généralement à des intervalles hebdomadaires, pour traiter le cancer de la vessie. Les données sur les doses n’étaient pas disponibles, mais les données générales n’étaient pas disponibles. La pratique consiste à reconstituer le flacon de TICE BCG par instillation. Au cours du traitement, les symptômes de la cystite étaient fréquents, caractérisés par une dysurie, une urgence et une hématurie. Un patient a présenté une maladie pseudo-grippale peu après chaque instillation.

Diapositive de résultats pour les patients atteints de bacille disséminé Calmette-Guérin BCGTable ou réaction d’hypersensibilité après traitement avec BCGTable incohérent Voir grandTélécharger le résumé des résultats pour les patients présentant un bacille disséminé Calmette-Guérin BCG ou réaction d’hypersensibilité après traitement avec les BCG inconstantes caractéristiques du BCG infection L’évolution clinique de la maladie liée au BCG dans notre tableau de patients suggérait que les infections au BCG pouvaient être stratifiées en une présentation précoce et tardive, comme l’illustrent les cas de patients et de patients. La tumeur a été excisée et une série d’instillations hebdomadaires de BCG a été administrée. Huit semaines à quelques semaines après la première instillation, le patient a noté l’apparition progressive de fièvre, frissons, malaise, fatigue, sueurs nocturnes, perte de poids, et essoufflement Un mois plus tard, son temperatu Le patient présentait des grésillements diffus dans les deux champs pulmonaires et une légère sensibilité dans le quadrant supérieur droit de l’abdomen. Le taux d’hémoglobine et le nombre de globules blancs étaient normaux; le nombre de plaquettes était, plaquettes / mm Les taux d’enzymes hépatiques suivants ont été notés: aspartate aminotransférase, UI / L; alanine aminotransférase, UI / L; phosphatase alcaline, UI / L; bilirubine totale, mg / dL Les tests de dépistage de l’hépatite virale ont donné des résultats négatifs. Les radiographies thoraciques révélaient un schéma miliaire et une échographie abdominale ne révélait aucune anomalie. Les résultats de culture d’échantillons de sang, d’urine et d’expectoration étaient négatifs. bactéries, mycobactéries et champignons L’examen de spécimens d’une biopsie pulmonaire transbronchique a révélé la présence de granulomes multiples non-cascadeurs; On n’a pas observé de bacilles acido-résistants et les cultures de liquide et de biopsie ont donné des résultats négatifs. L’isoniazide, la rifampicine et l’éthambutol ont été prescrits et les symptômes ont disparu après la première semaine de traitement. Le patient a arrêté le traitement antibiotique après un certain nombre de semaines. intolérance gastro-intestinale sévère Huit mois plus tard, il était toujours libre de symptômes; Les infiltrats pulmonaires et les anomalies des enzymes hépatiques ont été résolus. Quelques semaines après l’achèvement du traitement par BCG intravésical, le patient a développé une infection par le BCG qui a progressé d’une manière similaire à celle de la tuberculose disséminée jusqu’à l’administration d’un traitement antituberculeux. l’examen, les résultats de culture étaient négatifs pour M bovis, une constatation qui a conduit certains observateurs à souligner le rôle de l’hypersensibilité comme cause des symptômes ; Ce concept repose sur la rapidité et l’exhaustivité de la réponse à quelques semaines de traitement. La réponse au traitement est également compatible avec l’idée que l’immunité de l’hôte peut devenir efficace une fois que le traitement est administré pour une infection causée par un pathogène relativement peu virulent. présentation, un homme diabétique âgé de -13 ans, avait subi une intervention chirurgicale pour carcinome à cellules transitionnelles de la vessie, suivie d’un traitement BCG Un an plus tard, le patient présentait une hématurie et des symptômes d’obstruction urinaire. et les mesures des enzymes hépatiques étaient normales, et aucune anomalie n’a été observée sur la radiographie thoracique. L’examen des spécimens de la biopsie de la prostate a révélé des granulomes non tabassants; La culture a produit M bovis Le patient a reçu de l’isoniazide et de la rifampicine pendant des mois et l’infection s’est résorbée. Après le BCG dans la vessie de cet homme diabétique, des organismes viables ont persisté, mais aucune dissémination n’a eu lieu. d’une manière analogue à la tuberculose de réactivation, l’infection est devenue cliniquement apparente au site de l’inoculation initiale Maladie de présentation précoce Chez les patients patients -; tableau, les symptômes suggérant une infection généralisée subaiguë sont apparus dans les semaines suivant le premier traitement par le BCG. Ces patients avaient tous de la fièvre et un malaise; des frissons, des sueurs, une perte de poids, un essoufflement et une arthralgie étaient également présents, dans des proportions variables. Le tableau trois de ces patients patients – avait un tableau clinique de maladie disséminée avec pneumonite infiltrats interstitiels diffus et hépatite; Le patient avait également une polyarthrite. Les patients avaient un nombre de leucocytes / mm et des numérations plaquettaires / plaquettes / mm Un patient, qui était en hémodialyse pour une insuffisance rénale terminale, avait une propagation hématogène d’organismes vers le péritoine. l’infection de la prostate, qui se manifeste par de la fièvre, des frissons, des sueurs nocturnes et une perte de poids, en plus des symptômes urinaires, est apparue quelques semaines après le premier traitement.

Tableau View largeTélécharger diapositives chez les patients présentant une présentation précoce ou tardive du bacille Calmette-Guérin infection BCG après traitement par BCGTable inculpé Agrandir le diaporamaDétaillements chez les patients présentant une présentation précoce ou tardive de bacille Calmette-Guérin infection BCG après traitement par BCG instillé Diagnostic d’infection BCG disséminée dans ces cas a été soutenu par la découverte de granulomes non vasculaires dans les tissus biopsiés poumon, foie, prostate et péritoine, chez chaque patient Patient a été diagnostiqué sur la base des résultats cliniques et de la réponse thérapeutique Les cultures de mycobactéries ont été réalisées pour tous les patients. résultats positifs dans le seul cas Aucune autre technique moléculaire permettant d’identifier les éléments structuraux de M bovis, p. ex. une sonde ADN, n’a été réalisée chez des patients négatifs pour la culture. Quatre patients ont eu des réponses rapides au traitement antituberculeux; Chez les patients, le traitement a été interrompu après seulement quelques semaines, mais la maladie ne s’est pas reproduite En général, le résultat du traitement des patients négatifs pour la culture avec des médicaments antituberculeux était favorable.

Tableau View largeDownload slideRésultats d’études histologiques et de cultures mycobactériennes chez des patients ayant développé un bacille Calmette-Guérin BCG ou réaction d’hypersensibilité après traitement par BCGTable inculpé View largeTélécharger Diapositives d’études histologiques et de cultures mycobactériennes chez des patients ayant développé un bacille Calmette-Guérin BCG ou réaction d’hypersensibilité après le traitement avec la maladie inculpée de BCGLate-présentation Trois patients de patients -; la table n’avait aucun symptôme d’infection BCG jusqu’à & gt; année après la première instillation intervalle moyen entre l’instillation du BCG et l’apparition des symptômes, mois Ces patients ont ensuite développé une maladie localisée au tractus génito-urinaire une masse testiculaire chez les patients et une masse prostatique chez le patient en l’absence de résultats de laboratoire ou radiographiques d’hépatite ou pneumonie L’examen de spécimens de biopsie des tissus affectés a révélé des granulomes non gras. Des colorations spéciales pour les mycobactéries ont donné des résultats négatifs, mais des cultures de matériel biopsié ont produit M bovis dans chaque cas. Les patients avec des masses testiculaires ont été traités avec orchidectomie; reçu l’isoniazide après la procédure, et l’autre n’a pas reçu un traitement antituberculeux Les deux ont eu des résultats favorables Le patient avec la masse prostatique a été traitée avec de l’isoniazide et de la rifampicine, avec une résolution rapide de la masse et une atténuation des symptômes systémiques

Caractérisation des cas précédemment signalés

Un examen de tous les cas d’infection par le BCG aux États-Unis et au Canada de janvier à mai [,,,, -] a identifié des patients incluant nos patients et [patients et dans la revue], décrits ailleurs pour lesquels des informations étaient disponibles pour permettre la stratification dans les syndromes précoces ou tardifs, selon que le patient se présente pour des soins médicaux dans les mois qui suivent généralement des mois ou des mois, généralement un an après l’instillation vésicale du BCG. Ces cas sont résumés dans des tableaux.

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRésumé des constatations chez les patients qui ont développé une bacille de Calmette-Guérin à diffusion précoce à diffusion précoce ou une hypersensibilitéTable View largeTélécharger la diapositiveRésumé des constatations chez les patients ayant développé une bacille de Calmette-Guérin à diffusion précoce ou une hypersensibilité

Tableau View largeTélécharger le résumé des résultats pour les patients ayant développé un bacille disséminé de présentation tardive Calmette-Guérin Infection au BCG ou hypersensibilitéTable View largeTélécharger le résumé des résultats pour les patients ayant développé un bacille disséminé de présentation tardive Calmette-Guérin Infection au BCG ou hypersensibilitéL’âge moyen de ces patients était de ± ans, et le nombre moyen d’instillations de BCG ± écart-type était de ±, similaire à celui de nos patients. Le moment auquel les symptômes apparaissaient par rapport au premier traitement était variable lorsque les patients étaient stratifiés présentation tardive, émergence de syndromes distincts, étroitement apparentés à ceux de nos patients. Vingt patients présentant une maladie à présentation précoce moyenne après la première instillation de BCG ± DS, ± semaines, caractérisés par des symptômes généralisés et une dissémination, des manifestations systémiques impliquant des sites éloignés de la vessie. , alors qu’il était en retard maladie ionique signifie temps après la première instillation de BCG [± SD], ± semaines; dans la plupart des cas, l’infection était localisée, sans manifestations systémiques. Dix-huit pour cent des patients atteints d’une maladie précoce présentaient une pneumonie et / ou une hépatite à la présentation, comparé au% dans le groupe OR tardif; % CI, -; P & lt; Cinq de ces patients étaient suffisamment malades pour être jugés septiques. Une zone d’infection localisée était présente chez% des patients présentant une présentation tardive mais chez aucun des patients présentant une présentation précoce. Des granulomes non castrés ont été trouvés dans une proportion similaire chez les patients avec la présentation précoce et les patients avec la présentation tardive [%] de vs [%] de; P =, mais la culture de tissu biopsié était moins susceptible de produire M bovis chez les patients avec un stade précoce que chez les patients avec une maladie tardive [%] vs [%]; OU, ; P = Comme on pouvait s’y attendre, il n’y avait pas d’approche cohérente du traitement Cependant, les résultats étaient similaires, quel que soit le régime utilisé Les patients étaient traités par différents médecins dans plusieurs centres médicaux Tous sauf patients atteints de maladie précoce ont reçu un traitement antituberculeux; ont également reçu des glucocorticostéroïdes, qui ont été considérés par le médecin traitant pour contribuer à la rapidité de réponse des patients avec une maladie tardive et une infection localisée, ont subi une résection chirurgicale, et de ceux-ci n’ont reçu aucune autre thérapie antituberculeuse

Discussion

En général, quelques mois après le traitement original par le BCG, ces personnes présentaient une maladie caractérisée par de la fièvre, des symptômes généralisés et des signes d’infection systémique, avec atteinte du foie et des poumons dans presque tous les cas. dans les cas, et l’examen des spécimens de biopsie a révélé uniformément le granulome; Toutefois, les cultures de mycobactéries ont donné des résultats positifs dans seulement les cas. Cette maladie de présentation précoce résulte d’une infection systémique par un pathogène de qualité relativement faible chez un hôte immunologiquement compétent. Quelques semaines après la première dose, l’hôte devient sensibilisé au BCG. les organismes prolifèrent, et lorsque des instillations répétées de BCG introduisent des organismes supplémentaires, une réponse granulomateuse généralisée se développe. La compétence immunologique de l’hôte, associée à une faible virulence de l’organisme, aboutit à des granulomes bien formés et dans lesquels les organismes ne peuvent être détectés; Parmi les cas signalés précédemment et les cas que nous avons ajoutés, les résultats de culture dans ce groupe étaient positifs dans% des cas. Fait intéressant, le patient présentant une maladie de présentation précoce et connu comme ayant une condition immunosuppressive préexistante était hémodialysé en raison d’une insuffisance rénale diabétique. avait une péritonite avec des granulomes à partir desquels le BCG était cultivé. Chaque patient atteint d’une maladie précoce ne correspondait pas nécessairement à cette hypothèse; par exemple, avait une maladie focale du tractus génito-urinaire et un anévrisme infecté, parmi les patients présentant une présentation tardive, avait une maladie localisée impliquant les patients du tractus génito-urinaire, les patients vasculaires, les patients vertébrés, les tissus rétropéritonéaux et la paroi thoracique Le nombre total dépasse le nombre réel de patients parce que plusieurs zones étaient impliquées dans certains cas Ce syndrome tardif résulte de la réactivation de l’infection après un contrôle immunologique réussi de la dissémination précoce Izes et al ont rapporté un cas d’administration de glucocorticoïdes après le BCG. a été suivie d’une réactivation de l’infection par le BCG. La maladie apparaît sur le site qui a été exposé à l’inoculum le plus élevé du tractus génito-urinaire, soit par propagation contiguë ou hématogène, soit par d’autres sites caractérisés par une dissémination extrapulmonaire de la tuberculose. impliqué t Les patients présentant une maladie de présentation tardive présentaient des symptômes et des signes d’infection généralisée, et parmi ceux-ci, la septicémie était présente. L’implication de l’infection par le BCG dans les anévrismes infectés, rapportée dans les cas de retard de Les infections sont extrêmement rares dans la tuberculose Les efforts pour différencier M bovis de M tuberculosis doivent être poursuivis, car notre population de patients appartient à une génération dans laquelle la tuberculose était plus fréquente, et la présentation clinique pourrait représenter une réactivation d’une infection latente L’incapacité d’identifier M bovis dans les tissus affectés dans chaque cas n’est pas entièrement inattendue Alors que les granulomes sont généralement observés, les colorations acido-résistantes et les cultures, en particulier dans les cas de présentation précoce, donnent des résultats négatifs. Certaines autorités utilisent les résultats de culture négatifs pour soutenir leurs ypothèse que les granulomes dans la maladie de BCG résultent d’une réaction d’hypersensibilité, pas d’une infection [, -]; cependant, la présence d’antigènes, tels que des organismes vivants ou au moins des éléments structuraux de M bovis morts, est nécessaire pour déclencher une réaction d’hypersensibilité. La probabilité que le BCG puisse être isolé par culture dépend de nombreux facteurs, dont le nombre d’organismes présents. , à son tour, reflète la capacité du système immunitaire à contrôler l’infection, la manipulation du tissu biopsié, et la technique de culture En outre, des techniques moléculaires hautement sensibles et spécifiques sont nécessaires pour augmenter la probabilité que ces mycobactéries soient isolées. reconnaissant que, pour diverses raisons, les cultures de tissus peuvent donner des résultats négatifs dans une proportion variable de cas. Les organismes restent sensibles à l’isoniazide, à la rifampicine et à l’éthambutol, mais hautement résistants. pyrazinamideAucun essai n’a été rapporté pour évaluer le traitement optimal de l’infection par le BCG. Le rôle des stéroïdes En l’absence de données, et parce que la maladie résulte de l’interaction entre l’infection mycobactérienne et l’état immunitaire de l’hôte affecté, le traitement est, par nécessité, basé sur le choix du médecin. , il semble raisonnable de traiter les patients pendant au moins des mois, car le pyrazinamide pour lequel la période de traitement est beaucoup plus courte ne doit pas être inclus dans le régime